Пётр Ильич Чайковский прожил в этом доме последние полтора года. Здесь он написал гениальную Шестую симфонию. «Считаю её наилучшей и в особенности наиискреннейшей из всех моих вещей», — писал об этом произведении сам композитор. В октябре 1893 года Чайковский уехал из Клина в Петербург, чтобы представить слушателям свою новую работу. Обратно композитор уже не вернулся. Эскизы последней симфонии Чайковского стали частью музейного собрания, которое насчитывает более двухсот тысяч единиц хранения. В основе его — фонд П.И. Чайковского: письма и дневники, музыкальные автографы, библиотека композитора, альбомы с фотографиями.

Идея создания музея великого русского композитора в Клину принадлежала его брату Модесту Ильичу Чайковскому. Ему удалось создать новый для того времени тип музея, где был сохранён в неприкосновенности и архив Чайковского, и вся бытовая обстановка последних лет жизни. Первая запись в книге посетителей музея появилась в декабре 1894 года, практически через год после смерти композитора. На протяжении многих лет формировался облик музея как памятника мировой музыкальной культуры. В этом Модесту Ильичу помогали родственники композитора, его друзья и ученики.

В 1916 году по завещанию М.И. Чайковского музей перешёл в ведение Московского отделения Императорского русского музыкального общества. Условие было одно — чтобы дом сохранялся и существовал как музей, по примеру дома Моцарта в Зальцбурге и дома Бетховена в Бонне.

В 1918 году музей получил Охранную грамоту от государственных органов, а в 1921 году был национализирован. Все следующие годы музей активно занимался собирательской работой: отыскивались и поступали на хранение письма и рукописи Чайковского, возвращались мелкие предметы быта, записывались воспоминания о композиторе. Фонды музея пополнились архивом и библиотекой ученика Чайковского, композитора С.И. Танеева из усадьбы Демьяново, что послужило началом коллекции архивов музыкальных деятелей — современников П.И. Чайковского. Сейчас в музейном собрании около ста коллекций, в том числе: живописи, графики, скульптуры, сценографии и т. д.

За 120-летнюю историю музея родилось много традиций — это и музыкальные собрания в день рождения и День памяти композитора, когда известные всему миру музыканты имеют возможность прикоснуться к клавишам рояля Чайковского. Это и торжественный приём каждые четыре года членов жюри и победителей Международного конкурса имени П.И. Чайковского, и посадка памятного дерева в парке музея. В знак глубокого преклонения перед гением музыки деревья сажали Леопольд Стоковский, Антонина Нежданова, Леонид Собинов, Мария Биешу, Рикардо Мутти, артисты миланского театра «Ла Скала». По просьбе первого победителя конкурса Чайковского, Вана Клиберна, дерево было посажено в парке уже после его смерти.